ปลาหมึกที่เพิ่งฟักออกมาจะกินอาหารขนาดเล็ก เช่น โคพีพอด ตัวอ่อนของปู และดาวทะเล หมึกยักษ์ที่โตเต็มวัยจะกินปู หอยทาก ปลาขนาดเล็ก และแม้แต่หมึกยักษ์อื่นๆ ปลาหมึก ยักษ์ทุกสายพันธุ์มีพิษในระดับที่แตกต่างกัน ซึ่งพวกมันฉีดโดยใช้จะงอยปากที่คล้ายกับนก โดยปกติแล้วพวกมันจะออกล่าในตอนกลางคืน ตะครุบเหยื่อแล้วพันด้วยสายรัดระหว่างแขน พวกมันเจาะเหยื่อที่มีเปลือกแข็งด้วยจะงอยปาก ตัวผู้เริ่มผสมพันธุ์โดยเข้าใกล้ตัวเมีย เขามีปลายพิเศษที่ปลายแขนข้างหนึ่งเพื่อส่งสเปิร์มไปยังท่อนำไข่ของผู้หญิง ตัวเมียมองหาที่อยู่ที่เหมาะสมและวางไข่โดยผูกมัดไว้กับหินหรือปะการังหรือในถ้ำ ไข่บางชนิดอาจมีจำนวนนับแสนฟอง ตัวเมียจะปกป้องและดูแลไข่ เติมอากาศและทำความสะอาดไข่จนกว่าไข่จะฟักเป็นตัว ทันทีที่พวกมันฟักตัว ลูกจะสามารถว่ายน้ำ กินอาหาร และผลิตหมึกได้ พ่อแม่ตัวผู้ตายหลังจากผสมพันธุ์ได้ไม่นาน และตัวเมียจะอยู่รอดได้จนกว่าลูกจะฟักเป็นตัว โดยทั่วไปแล้วปลาหมึกจะมีชีวิตอยู่ได้ประมาณหนึ่งถึงสามปีขึ้นอยู่กับสายพันธุ์